II (n. 4) Potencial terapéutico de las células madre humanas
Por
Natalia López Moratalla y Iranzu González de la Tajada
1. Células madre de adulto en la medicina reparadora.
2. Fuentes de células madre humanas de adulto
Bibliografía
4.
Células madre del organismo adulto
1. Células madre de adulto en la medicina reparadora
En los últimos años, los avances en la Genética humana, la Biología
Molecular y Celular, y la Terapia Génica han dado lugar a un cambio
considerable en los planteamientos terapéuticos, de forma que los nuevos
tratamientos de la Terapia Celular se presentan muy prometedores. A su vez, la
aplicación clínica de la técnica de fertilización in vitro en los hombres,
y la Biología Celular del Desarrollo han permitido conocer más a fondo los
pasos iniciales de la embriogénesis, lo que ha abierto la manipulación de
los embriones de mamíferos. Por otra parte, las técnicas de producción de
animales transgénicos, impulsó el aislamiento, cultivo y modificación
genética de las células del embrión de mamíferos de muy pocos días.
Estas células tienen la posibilidad de madurar y diferenciarse hacia tipos
celulares específicos, y poseen una capacidad ilimitada de perpetuarse por
multiplicación. Aunque queda un largo camino por recorrer, diversos intentos
de transplante o inyección de células preparadas en el laboratorio a ratón,
y alguno con humanos, indican ya que es posible una medicina reparadora (Kaji
E.H. y Leiden J.M., 2001).
Algunos descubrimientos han revolucionado recientemente la Biología de las
células madre y han mostrado su potencial clínico para paliar diversas
enfermedades humanas. En primer lugar se han detectado células madre, que
mantienen la capacidad de proliferar y madurar hacia diferentes tipos
celulares tanto in vitro como in vivo, en órganos, como el cerebro (Johansson
C.B., et al., 1999) y el músculo (Gussoni E., et al., 1999), que se pensaba,
hasta hace poco tiempo, que carecían de potencial regenerativo. Estudios con
animales han sugerido que las células con capacidad de proliferación en el
sistema nervioso central desempeñan un papel importante en los procesos de
memoria y aprendizaje (Goldman S.A. y Nottebohm F., 1983); y además
cultivadas y transplantadas al sistema nervioso central son capaces de
diferenciarse a neuronas maduras. Igualmente las células progenitoras
inmaduras del músculo esquelético (mioblastos) han podido cultivarse in
vitro y después de transplante se han diferenciando y repoblando la zona
muscular dañada (Beauchamp J.R., et al., 1999).
En segundo lugar, se ha comprobado que estas células madre de adulto,
especificas de órgano, tienen una gran plasticidad y una vez aisladas se
diferencian a una variedad de tipos celulares. Por ejemplo, en experimentos
con animales se demostró en 1999 que las células madre neurales se
diferencian para dar los linajes de la sangre (Bjornson C.R., et al., 1999),
de forma semejante a como lo hacen las procedentes de la médula ósea. A su
vez las madre y las progenitoras de la médula de los huesos pasan a otros
tipos diferentes de las que constituyen la sangre, incluyendo su maduración a
las que forman el músculo esquelético (Ferrari G., et al., 1998), la
microglía (Eglitis M.A.,1997) y astroglía (Kopen G.C., et al., 1999) en el
cerebro, y a hepatocitos (Petersen B.E. et al. 1999).
__________
La figura modificada de la publicada en http://www.nih.gov/news/stemcell/scireport.htm,
muestra la gran plasticidad de las células madre del organismo adulto humano
(pulsar aquí:)
http://www.arvo.net/_imag_cienciafe/figII.4.htm
__________
Las células madre de adulto son capaces de diferenciarse para dar la variedad
de células maduras que se requieren para los tratamientos de transplante
celular. La médula de los huesos contiene una gran cantidad de células madre
capaces de madurar a diversos tipos celulares. Si bien estas células crecen
con más dificultad en el laboratorio que las células madre embrionarias o
las fetales, sin embargo permiten que pueda hacerse un autotransplante. De
esta forma no hay rechazo y no se necesitaría mantener de por vida al enfermo
con tratamiento para evitar el rechazo inmunológico. Las células madre
indiferenciadas pueden proceder también de un donante
Terapia celular: transplante de celular
Los datos comentados sugieren la posibilidad de que las células madre de la
medula ósea se puedan llegar a transplantar en tratamientos de enfermedades
como distrofia muscular, Parkinson, infarto, o fallo hepático.
Las células madre de adulto están presentes en una gran variedad de tejidos
del cuerpo humano, con frecuencia en cantidades pequeñas, su número
disminuye la edad. Sin embargo, en un medio de cultivo adecuado proliferan y
se diferencian hasta dar una variedad de tipos celulares de forma más
controlada que las células madre embrionarias y fetales. En este sentido el
que las células madre de adulto sean más multipotentes que pluripotentes se
convierte en una ventaja terapéutica. Al mismo tiempo la ausencia de rechazo
inmunológico, al ser propias, aporta una gran ventaja para transplantes
celulares.
Reprogramación celular
Se buscan actualmente más alternativas de obtención en mayores cantidades de
células madre de adulto. Las firmas Stem Cells Sciences y Biotrasplant
consideran que el problema ético de la "clonación terapéutica"
podría resolverse utilizando óvulos de animales, especialmente cerdos,
filogenéticamente muy cercanos a los seres humanos. En este sentido, ya en
1998, científicos de Advance Cell Techonology, transfirieron material
genético humano a óvulos de vacas, consiguiendo un embrión que se dejó
vivir solamente unos días; y Stem Cells Sciencies informó el 6 de noviembre
de 2000 que habían realizado un experimento similar utilizando óvulos de
ratones. Para tratar de justificar éticamente su experimento, la empresa
afirmó que los óvulos de ratones no aportaban material genético al
híbrido, aunque el 3-4% del material genético del nuevo ser proviene del ADN
mitocondrial suministrado por dichos óvulos. Realmente el producto de esa
fusión no sería un ser vivo híbrido; no es un cigoto ni humano ni animal.
Tal vez cultivada en el laboratorio se pudieran obtener un cultivo de células
humanas en cuanto a su dotación genética nuclear y reprogramadas para
rejuvenecer hasta células embrionarias. En todo caso, un experimento complejo
y de dudosa seguridad de los resultados.
Otro tipo de técnica alternativa a la clonación terapéutica consiste en
fusionar una célula somática del paciente con una célula "aceptora"
–una célula madre embrionaria, que contiene las señales adecuadas–, de
forma que se desarrolle directamente al tipo celular que necesita el paciente.
El precedente es una investigación, dirigida por Azim Surani (Tada M., et
al., 1997) y llevada a cabo por investigadores de la "Wellcome/CRC
Institute of Cancer Research and Developmental Biology" en Cambridge.
Fabricaron una célula híbrida de ratón entre una célula del timo y una
célula madre embrionaria germinal (precursora de los gametos) que fue capaz
de diferenciarse a una amplia variedad de tipos celulares de forma semejante a
una típica célula madre embrionaria. Se pretende de este modo desdiferenciar
células somáticas adultas hasta células madre embrionarias; posteriormente
se cultivarían para obtener células del tejido original, o de otro tejido.
En el Congreso de la Sociedad Británica de Fertilidad, celebrado el 23 de
febrero de 2001, investigadores de la firma comercial PPL Therapeutics, en la
que participa también el Instituto Roslin, informaron que habían logrado
transformar células adultas de piel de vaca en células madre multipotentes,
y habían obtenido de ellas células de músculo cardiaco.
Terapia génica combinada con la Terapia celular
Las alteraciones genéticas hereditarias, que están en la base de algunas
enfermedades, estarían también presentes en las células madre por lo que en
tales casos habría que recurrir a una terapia celular y genética combinada (Watt
F.H. y Hogan B.L., 2000).
La identificación de genes implicados en enfermedades humanas, y el
desarrollo de nuevos vectores capaces de dirigir los genes deseados a
diferentes tejidos in vivo, han dado lugar a nuevos y significativos progresos
en el área conocida como Terapia Génica. Con este tratamiento se trata de
modificar algunos genes en el interior de las células y producir así el
efecto terapéutico deseado. Las modificaciones genéticas pueden llevarse a
cabo en cultivo, y las células manipuladas se administran después al
paciente. También pueden modificarse las células in vivo (Mulligan R.C.,
1993; Fuchs E., y Segre J.A., 2000).
La mayor parte de los estudios que se han realizado hasta la fecha pretenden
reemplazar un gen defectuoso por una copia normal; es éste el caso de
enfermedades causadas por la alteración de un sólo gen; así ocurre con del
gen regulador transmembrana en el epitelio respiratorio de enfermos con
fibrosis quística (Knowles M.R., et al., 1995), o el gen del receptor de LDL
en el hígado de pacientes con hipercolesterolemia familiar (Grossman M., et
al., 1994).
También se usan estos procedimientos en terapias antitumorales en que se
introducen genes capaces de producir una reacción citotóxica, como el de la
timidina quinasa del virus herpes simple (Vile R.G., et al., 2000) o genes
angiogénicos, como el factor de crecimiento vascular endotelial, en el
tratamiento de la infarto de miocardio (Losordo D.W., et al., 1998).
Actualmente, se investigan las bases genéticas de enfermedades complejas,
multigénicas, como la diabetes mellitus o la enfermedad de Alzheimer, con el
fin de corregir y reemplazar las células nerviosas, o las células beta del
páncreas destruidas.
Una combinación de las Terapias Génica y Celular puede ser útil para el
tratamiento de algunas enfermedades. Por ejemplo, el implante de células
madre de músculo esquelético, previamente modificadas genéticamente para
que expresen y secreten proteínas, como la eritropoyetina o la hormona de
crecimiento, permitiría un aporte estable de proteínas con capacidad
terapéutica al torrente circulatorio; de igual forma células del miocardio,
o del hígado, a las que se les inserta una copia del gen que tienen
defectuoso pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes con mutaciones
heredadas en un gen, como la hemofilia o la distrofia muscular (Barr E. y
Leiden J.M., 1991; Ye X. , et al., 1999; Bohl D., et al., 1997 ). Durante
años se ha intentado introducir copias normales del gen de la distrofina para
producir la proteína normal en el músculo de pacientes con distrofia
muscular de Duchenne (Morgan J.E., 1994). También en el laboratorio de Kunkel
se inyectaron mioblastos sanos procedentes de un familiar, pero el gen que
codifica esta proteína se dejó de expresar al cabo de seis meses (Gussoni
E., et al., 1997). Más recientemente este equipo ha publicado el resultado
positivo de tratar ratones con este tipo de enfermedad con células madre de
la médula ósea y musculares (Gussoni E., et al., 1999).
Se podría evitar, corrigiendo las células, la proliferación de las
sanguíneas en leucemias. Las células madre de la médula ósea son muy aptas
para la transferencia de genes: gracias a su capacidad de hematopoyésis
aportarían un suministro de células sanguíneas modificadas genéticamente.
Se ha descrito una proteína intracelular que estimula el crecimiento de
células madre de adulto y se plantea su uso en tratamiento de tumores en que
los enfermos han sufrido quimioterapia o radiación y reemplazar así su
sistema inmunitario (Bhardwaj G., et al., 2001).
Otra posibilidad de terapia combinada se basa en la capacidad de las células
madre de emigrar a sitios específicos. Esto permite utilizarlas también para
transportar fármacos hasta diversos tejidos patológicos, o lesionados,
según se comprueba en las interesantes investigaciones de Karen Aboody (Aboody
K., et al., 2000) en las que inserta en células madre un gen capaz de reducir
diversos tipos de tumores. Inyectando estas células madre portadoras del gen
en distintos lugares del cerebro de ratas, demuestra que las células madre
inyectadas emigran hacia el tumor, lo rodean y eliminan un gran número de sus
células patológicas, disminuyendo así el tamaño del tumor.
Las células madre son capaces de emigrar y de diferenciarse a células del
tejido correspondiente. Por ello la Terapia celular podrá llevarse además de
por inclusión en el propio tejido lesionado de fracciones "sanas"
de ese mismo tejido, por inclusión en el tejido dañado, o en el torrente
circulatorio del paciente, de células madre de ese mismo o de otro tejido.
Con estos tratamientos se han obtenido ya resultados clínicos patentes y
manifiestos en áreas como los trasplantes de médula ósea o el tratamiento
de quemados con queratinocitos cultivados en el laboratorio. Es, por tanto,
esperable que las estrategias derivadas de la utilización de células de
adulto alcancen los objetivos que la investigación básica y clínica tiene
planteados. Y es muy deseable también que los científicos sean capaces de
rechazar las amplísimas ofertas financieras para producir y usar embriones
humanos, o clonar al paciente, y de emplearse de lleno en las potentes
reservas de células madre pluripotentes o multipotentes del organismo.
Ingeniería tisular
La conversión en cultivo de células madre obtenidas de tejido adulto hacia
células de diferentes tejidos, conduce en general a una masa amorfa del nuevo
tejido o a su inserción en el tejido al que se transplantan. No parece aún
asequible la formación de órganos completos a partir de estas células madre
(McCarty M., et al., 2000); tendrían para ello que crecer sobre un esqueleto
de fibras sobre el que las células que se van generando puedan ordenarse;
así se está intentando la creación de tejido cardiaco humano.
Recientemente (noviembre de 2001) la revista Nature publica un interesante
trabajo de Bianco y Bobey acerca de lo que se ha denominado “ingenieria de
tejidos”, a partir de células madre de adulto. La capacidad regenerativa de
las células madre puede encauzarse hacia la restauración a largo plazo de la
piel, o el hueso, por ejemplo.
2. Fuentes de células madre humanas de adulto
El año 1999 se ha considerado el año de reinado de las células troncales y
se afirma que las células pluripotenciales adultas han "destronado"
a las embrionarias en lo que se refiere a las posibilidad de su uso con fines
terapéuticos (Keller G. y Snodgrass H.R., 1999; Pedersen R.A., 1999; Weissman
I.L., 2000). El debate suscitado por la destrucción de embriones de los que
se obtienen las células pluripotentes ha potenciado la orientación de muchos
otros trabajos hacia células madre de organismos adultos.
Los primeros frutos se recogieron a principios del año 1999, cuando un grupo
de científicos italianos y canadienses (Bjornson, C.R. et al., 1999), al que
nos hemos referido ya, demostraron que las células madre neurales de
organismos adultos son capaces de diferenciarse a células del sistema
hematopoyético. Este hallazgo confirma que las señales del entorno donde se
sitúan las células troncales condicionan su función futura y por ello una
célula madre adulta puede abandonar su función originaria y adoptar una
nueva capacidad. Por otra parte, existe también la posibilidad de
transformar, desdiferenciándolas, células somáticas de adulto hasta
células madre, que posteriormente pueden cultivarse para obtener células de
su propio tejido o de otro. Sin embargo, las experiencias en este punto, son
aún escasas.
Células madre del tejido adiposo
Hedrick y sus colegas decidieron buscar estas células en la grasa porque al
igual que las troncales de la médula ósea se desarrollan a partir de la
misma capa de tejido embrionario, el mesodermo, y los tejidos que tienen el
mismo origen tienen propiedades comunes. Han encontrado, y aislado, abundantes
células en el material que se elimina en los tratamientos de liposucción,
con capacidad de diferenciarse hacia otras especializadas comparable a las
embrionarias: hueso, condrocitos (células de cartílago), músculo y
adipocitos maduros (Zuk P. A., et al., 2001). Para diferenciarlas a hueso las
cultivaron en un medio que contiene calcio, fosfato y vitamina C. Y variando
los nutrientes han sido capaces de obtener cartílago, músculo, o más
células grasas. Sin duda estos trabajos puede ser un paso importante y
posiblemente el primer paso para la solución de lesiones de cartílagos de
pacientes utilizando su propia grasa.
Células madre del cerebro
Muchas de las enfermedades del sistema nervioso resultan de una perdida de
células neuronales y las células maduras no se dividen para reemplazar las
alteradas. Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson mueren las neuronas que
producen dopamina, en la de Alzheimer las responsables de la producción de
ciertos neurotransmisores; en la esclerosis lateral amiotrofica mueren las
neuronas motoras que activan los músculos y en la esclerosis múltiple se
pierden las células de la glía que protegen las fibras nerviosas. En las
lesiones de la médula espinal, en el trauma cerebral e incluso en un infarto
cerebral, mueren otros tipos de neuronas.
La posibilidad de crear tejido nervioso nuevo a partir de células madre,
restaurando así las funciones neuronales, supone una esperanza de tratamiento
de estas enfermedades. En el cerebro de adultos se encuentran células
troncales (McKay R.D.G., 1997; Svendsen C.N., et. al., 1998), localizadas en
los ventrículos laterales y en núcleo dentado del hipocampo, capaces de
dividirse y de dar origen a neuronas (Doetsch F., et al., 1999).
Estas células troncales neurales responden a factores, denominados
neurotropinas (Johe K. et al. 1996). Jeffrey Kocsis, de la Universidad de Yale,
comprobó que en muchas ocasiones las lesiones de la médula espinal no cortan
completamente a las fibras nerviosas que discurren a lo largo de toda ella,
por lo que, en teoría, podrían repararse, ya que las células madre pueden
migrar a lo largo de la médula espinal (Janoskuti L. et al., 2000).
Otros de los beneficiarios del tratamiento con células troncales pueden ser
los pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular. Las células
pluripotentes cerebrales se pueden regenerar, ya que están presentes en el
cerebro a lo largo de toda la vida. De esta forma, la isquemia en sí misma
estimula las nuevas neuronas, lo que puede ser una respuesta protectora que
facilita la función de la memoria. También las células madre pueden migrar
hacia regiones cerebrales puntualmente dañadas. Barbara Tate (Mitchell J.K.,
et al., 2001), ha comprobado en ratas con Alzehemier experimental, que las
células madre inyectadas se desplazan hasta la parte del cerebro lesionada,
depositándose sobre la placa de Alzeheimer, al igual que en los experimentos
con animales; estos datos sugieren que estas células madre neurales podrán
ser útiles para reparar lesiones cerebrales como la esclerosis múltiple que
entrañan disfunciones globales del cerebro y no sólo enfermedades como el
Parkinson debidas a alteraciones localizadas.
La cantidad y la localización cerebral de estas células madre suponen una
limitación para su uso terapéutico; sin embargo existen otras fuentes de
células madre humanas, como la médula ósea, y que son capaces de
reprogramarse en el laboratorio para dar células nerviosas inmaduras.
También las células troncales, obtenidas de cerebros de personas muertas y
cultivadas in vitro (Palmer T.D. et al., 2001), son una nueva fuente potencial
para el tratamiento del Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.
Las células madre neurales presentan un gran potencial en tratamientos
antitumorales como vehículo capaz de alcanzar el cerebro de genes adecuados.
Así, transfectadas con el gen que codifica la IL-4 se han transferido a
ratones con gliomas (Benedetti S., et al., 2000).
Otros trabajos se han dirigido a restaurar el cerebro, haciendo proliferar y
diferenciarse in situ las células madre neurales. La simple adición de un
factor de crecimiento las estimular (Kondo T. y Raff M., 2000; Tuszynski,
2000); y de esta forma los investigadores esperan aportar los componentes
colinérgicos de las neuronas perdidas en los enfermos de Alzheimer. Otro
trabajo (Fallon J. et al., 2000) muestra que la infusión del factor
denominado factor de crecimiento transformante (alfa-TGF) a ratas con la
enfermedad similar a Parkinson induce una proliferación rápida de células
madre neurales, seguida de su migración y diferenciación a neuronas; las
ratas tratadas muestran un descenso de los síntomas. Se está tratando
además de conseguir un incremento de la supervivencia de las células
transplantadas inhibiendo el proceso de muerte programada (Schierle, G.S. et
al., 1999).
Estos datos predicen una estrategia alternativa a los transplantes celulares
como metodología para tratar las enfermedades neurodegenerativas. Se ha
descrito además que los oligodendrocitos pueden ser reprogramados, dando
lugar a células madre neurales adultas progenitoras que generan los
múltiples tipos celulares del cerebro (Kondo T. y Raff. M., 2000).
Células madre neurales del bulbo olfatorio
En 1992, Reynolds y Weiss describieron la presencia de una zona de células
madre neurales durante el desarrollo del cerebro de roedores; es una zona de
intensa proliferación y la progenie de células madre en parte muere y otra
parte da lugar a progenitores neuronales que migran hacia el bulbo olfatorio.
Se han identificado y aislado células madre en ratón, que se han
diferenciado a neuronas y propagado en cultivos durante varios meses. También
se han aislado células madre derivadas del bulbo olfatorio de hombre adulto
que han crecido y establecido una línea celular troncal neural (Giombimid S.,
et al., 2000).
Estas células se diferencian para dar los tres tipos clásicos de células
nerviosas (neuronas, astrocitos, y oligodendrocito), en respuesta a factores
de crecimiento. El descubrimiento de una intensa regeneración potencial del
bulbo olfatorio y la posibilidad de expandir células madre neurales
autólogas ofrecen una fuente excelente de células para transplante en
terapias dirigidas a varias enfermedades neurodegenerativas, mediante una
simple bulbotomía parcial: Alzheimer, esclerosis multiple, Parkinson,
lesiones cerebrales.
Estas células madre podrían obtenerse también de personas muertas (Roisen
F. et al., 2001; Liu N. et al., 1998) y posteriormente inducir su expansión y
diferenciación in vitro para aportar neuronas, transplantables a pacientes.
Células troncales en el ojo: cornea y retina
En los años 1980 se encontraron células troncales en la cornea, en el área
llamada limbus, en la intersección entre la superficie externa del ojo, la
cornea, y la superficie del globo ocular al interior. El transplante de
células madre limbales, en que una pequeña muestra del ojo del paciente en
buen estado, o de un donante no relacionado con él, puede restaurar la
visión perdida por agentes químicos o enfermedades (Chuck R. et al., 2001).
Como muestran los trabajos de Chuck este transplante de células madre a la
cornea ha corregido en muchos pacientes la enfermedad conocida como síndrome
de Stevens-Johnson, que cursa con ceguera. Pacientes con problemas de retina
necesitaran transplantes de células troncales y/o activación de sus propias
células con factores de crecimiento. En ratas se han aislado ya células
madre de la retina (Ahmad I., et al., 1998) lo que representa un signo
positivo de las posibilidades de regeneración retinal.
Células madre en el folículo del pelo y de la pie
Las células madre epiteliales son células progenitoras primitivas que
permiten el continuo recambio de la piel humana a lo largo de la vida. El 90%
de la piel está cubierta de pelo. En el folículo del pelo existen células
madre (Sun T.T., y Lavker R., 2001), que podrán ser excelentes dianas para
terapias génicas en enfermedades de la piel como la alopecia. Y la terapia
génica que modifique estas células podría tener un papel en tratamientos
antitumorales y también para combatir enfermedades como la psoriasis.
Células troncales en el páncreas de animales
La diabetes juvenil (tipo 1) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la
destrucción de las células del páncreas productoras de insulina. Se han
hecho esfuerzos por lograr transplantes de islotes pancreáticos beta para
restaurar la producción y secreción de la hormona, pero están limitados
tanto por el número de donantes como por la toxicidad de los tratamientos
inmunosupresores requeridos para evitar el rechazo. Se han descubierto
células madre que pueden generar células productoras de insulina. Las
precursoras de los islotes existen solamente en los conductor pancreáticos y
cuando se exponen al estimulo de factores de crecimiento, pueden diferenciarse
en nuevas células de islotes que pueden migrar (Zulewski H. et al., 2001).
Células musculares inmaduras
Un especial interés tiene la obtención de células musculares. El equipo de
Vescovi en el año 2000, ha demostrado que el aislamiento y clonación de
células madre nerviosas derivadas de ratones y humanos podría producir
celulas musculares inmaduras in vitro e in vivo y que después los miocitos
pueden trasplantarse en animales adultos. Precisamente se ha demostrado que
las células madre de adulto y no justamente las embrionarias pueden
diferenciarse a células de músculo cardiaco incluso en venas en ratón (Orlic
D., et al., 2000). Cuando los mioblastos esqueléticos se inyectan en músculo
cardiaco de un animal que ha sufrido un ataque cardiaco las células madres
significativamente inducen la función cardiaca y la capacidad de ejercicio.
Las células troncales (especialmente las de la médula ósea) podrían ser
utilizadas para prevenir o incluso reparar alteraciones del corazón en
personas que han sufrido un ataque o un infarto de miocardio; la inyección de
células troncales de este origen les permite llegar al corazón y vasos del
animal con lesiones de corazón y revierten estas alteraciones. En el trabajo
citado se ha comprobado que las señales para esa diferenciación están
presentes en los músculos adultos, lo que sugiere que los tejidos adultos
contienen la información necesaria para instruir a las células trasplantadas
a que adopten las características apropiadas para la nueva localización.
Se ha conseguido que células de músculo inmaduras, trasplantadas a un tejido
muscular dañado, se transforman en células musculares adultas sanas
fusionándose con las originales dañadas y regenerándolas (Beauchamp J.R. et
al., 1999).
Se ha realizado ya (Menasche P., et al., 2001) la primera experiencia clínica
de trasplante autólogo de mioblastos en un paciente de 72 años con isquémia
cardiaca por una coronariopatía. Los mioblastos se cultivaron en el
laboratorio durante 2 semanas y al mes de trasplantarlos se comprobó que la
situación clínica había mejorado seguramente por reposición a partir de
los mioblastos trasplantados de las células cardiacas dañadas.
Bibliografía
Aboody, K.S., Brown, A., Rainov, N.G. et al. From the cover: neural stem cells
display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from
intracranial gliomas. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2000; 97:12846-12851.
Ahmad, I., Acharya, H.R., Rogers, J.A., et al. The role of NeuroD as a
differentiation factor in the mammalian retina. J. Mol. Neurosci. 1998;
11:165-178.
Barr, E., Leiden, J.M. Systemic delivery of recombinant proteins by
genetically modified myoblasts. Science 1991; 254:1507-1509.
Beauchamp, J.R., Morgan, J.E., Pagel, C.N., Partridge, T.A. Dynamics of
myoblast transplantation reveal a discrete minority of precursors with stem
cell-like properties as the myogenic source. J. Cell Biol. 1999;
144:1113-1122.
Benedetti, S., Pirola, B., Pollo, B., et al. Gene therapy of experimental
brain tumors using neural progenitor cells. Nat. Med. 2000; 6:447-450.
Bhardwaj, G. et al. Sonic hedgehog induces the proliferation of primitive
human hematopoietic cells via BMP regulation. Nature Immunology 2001;
2:172-180.
Bjornson, C.R., Rietze, R.L., Reynolds, B.A., Magli, M.C., Vescovi, A.L.
Turning brain into blood: a hematopoietic fate adopted by adult neural stem
cells in vivo. Science 1999; 283:534-537.
Bohl, D., Naffakh, N., Heard, J.M. Long-term control of erythropoietin
secretion by doxycycline in mice transplanted with engineered primary
myoblasts. Nat. Med. 1997; 3: 299-305.
Brustle, O., McKay, R.D. Neuronal progenitors as tools for cell replacement in
the nervous system. Curr. Opin. Neurobiol. 1996; 6:688-695.
Chuck, R., Behrens, A., McDonnell, P.J. Microkeratome-based limbal harvester
for limbal stem cell transplantation: preliminary studies. Am. J. Ophthalmol.
2001; 131:377-378.
Clarke, D.L., Johansson, C.B., Wilbertz, J., et al. Generalized potential of
adult neural stem cells. Science 2000; 288:1660-1663.
Doetsch, F., Caille, I., Lim, D.A., Garcia-Verdugo, J.M., Alvarez-Buylla, A.
Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian
brain. Cell 1999; 97:703-716.
Eglitis, M.A., Mezey, E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia
and macroglia in the brains of adult mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997;
94:4080-4085.
Fallon, J. et al. In vivo induction of massive proliferation, directed
migration, and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97:14686-14691.
Ferrari, G., Cusella-De Angelis, G., Coletta, M. et al. Muscle regeneration by
bone marrow-derived myogenic progenitors. Science 1998; 279:1528-1530.
Fuchs, E., Segre, J.A. Stem cells: a new lease on life. Cell 2000;
100:143-155.
Giombinid, S., Soleroe, C.L., Paratia, E.A. Isolation and characterization of
neural stem cells from the adult human olfactory bulb. Stem Cells 2000;
18:295-300.
Goldman, S.A., Nottebohm, F. Neuronal production, migration, and
differentiation in a vocal control nucleus of the adult female canary brain.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983; 80:2390-2394.
Grossman, M., Raper, S.E., Kozarsky, K. et al. Successful ex vivo gene therapy
directed to liver in a patient with familial hypercholesterolaemia. Nat. Genet.
1994; 6:335-341.
Gussoni, E., Blau, H.M., Kundel, L.M. The fate of individual myoblasts after
transplantation into muscles od DMD patients. Nat. Med. 1997; 3:970-977.
Gussoni, E., Soneoka, Y., Strickland, C.D. et al. Dystrophin expression in the
mdx mouse restored by stem cell transplantation. Nature 1999; 401:390-394.
Jacobson, L.O., Marks, E.K., Robson, M.J. et al. Effect of spleen protection
on mortality following x-irradiation. J. Lab. Clin. Med. 1949; 34:1538-1543.
Janoskuti, L., Kocsis, J., Lengyel, M. Osteogenesis imperfecta membranosus
kamrai septumdefektussal. [Ventricular septal defect in osteogenesis
imperfecta]. Orv. Hetil. 2000; 141:1413-1414.
Johansson, C.B., Momma, S., Clarke, D.L., et al. Identification of a neural
stem cell in the adult mammalian central nervous system. Cell 1999; 96:25-34.
Johe, K., Hazel, T.G., Muller,T. et al. Single factors direct the
differentiation of stem cells from the fetal and adult central nervous system.
Genes and Development 1996; 10:3129-3140.
Kaji, E.H., Leiden, J.M. Gene and stem cell therapies. JAMA 2001; 285:545-550.
Keller, G., Snodgrass, H.R. Human embryonic stem cells: the future is now.
Nature Medicine 1999; 5:151-152.
Knowles, M.R., Hohneker, K.W., Zhou, Z. et al. A controlled study of
adenoviral-vector-mediated gene transfer in the nasal epithelium of patients
with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med.1995; 333:823-831.
Kocher, A.A., Schuster, M.D., Szabolcs, M.J. et al. Neovascularization of
ischemic myocardium by human bone-marrow-derived angioblasts prevents
cardiomyocyte apoptosis, reduces remodeling and improves cardiac function.
Nat. Med. 2001; 7:430-436.
Kondo, T., Raff, M. Oligodendrocyte precursor cells reprogrammed to become
multipotent CNS stem cells. Science 2000; 289:1754-1757.
Liu, N.; Shields, C.B.; Roisen, F.J. Primary culture of adult mouse olfactory
receptor neurons. Exp. Neurol. 1998; 151:173-183.
Losordo, D.W., Vale, P.R., Symes, J.F. et al. Gene therapy for myocardial
angiogenesis: initial clinical results with direct myocardial injection of
phVEGF165 as sole therapy for myocardial ischemia. Circulation 1998;
98:2800-2804.
McCarthy, M. Bioengineers bring new slant to stem-cell research. Lancet 2000;
356:1500.
McKay, R.D.G. Stem cells in the central nervous system. Science 1997;
276:66-71.
Menasche, P., Hagege, A.A., Scorsin, M. et al. Myoblast transplantation for
heart failure. Lancet 2001; 357:279-280.
Mitchell, K.J., Pinson, K.I., Kelly, O.G. et al. Functional analysis of
secreted and transmembrane proteins critical to mouse development. Nat. Genet.
2001; 28:241-249.
Morgan, J.E. Cell and gene therapy in Duchenne muscular dystrophy. Hum. Gene
Ther. 1994; 5:165-171.
Morrison, S.J., White, P.M., Zock, C., Anderson, D.J. Prospective
identification, isolation by flow cytometry, and in vivo self-renewal of
multipotent mammalian neural crest stem cells. Cell 1999; 96:737-749.
Mulligan, R.C. The basic science of gene therapy. Science 1993; 260:926-932.
Orlic, D., Kajstura, J., Chimenti, S., et al. Bone marrow cells regenerate
infarcted myocardium. Nature 2001; 410:701-705.
Orlic, D., Kajstura, J., Chimenti, S., et al. Bone marrow cells regenerate
infarcted myocardium. Nature 2001; 410:701-705.
Palmer, T.D., Schwartz, P.H., Taupin, P. et al. Cell culture. Progenitor cells
from human brain after death. Nature 2001; 411:42-43.
Petersen, B.E., Bowen, W.C., Patrene, K.D. et al. Bone marrow as a potential
source of hepatic oval cells. Science 1999; 284:1168-1170.
Pedersen, R.A. Células madre embrionarias en Medicina. Investigación y
Ciencia. 1999; Junio: 64-69.
Roisen, F.J., Klueber, K.M., Lu, C.L. et al. Adult human olfactory stem cells.
Brain. Res. 2001; 890:11-22.
Sandmaier, B.M., Storb, R., Kinley, J. et al. Evidence of allogeneic stromal
engraftment in the bone marrow using canine mesenchymal stem cells. Blood
1998;92:116.
Schierle, G.S., Hansson, O., Leist, M. et al. Caspase inhibition reduces
apoptosis and increases survival of nigral transplants. Nature Med. 1999;
5:97-100.
Svendsen, C.N., terBorg, M.G., Armstrong, R.J.E. et al. A new method for the
rapid and long term growth of human neural precursor cells. J. Neurosci. Meth.
1998; 85:141-153.
Tada, M., Tada, T., Lefebvre, L. et al. Embryonic germ cells induce epigenetic
reprogramming of somatic nucleus in hybrid cells. EMBO J. 1997; 16:6510-6520.
Tuszynski, M.H. Intraparenchymal NGF infusions rescue degenerating cholinergic
neurons. Cell Transplant 2000; 9:629-636.
Vile, R.G., Russell, S.J., Lemoine, N.R. Cancer gene therapy: hard lessons and
new courses.Gene Ther. 2000; 7:2-8.
Watt, F.M., Hogan, B.L. Out of Eden: Stem cells and their niches. Science
2000; 287:1427-1430.
Weissman, I.L. Translating stem and progenitor cell biology to the clinic:
barriers and opportunities. Science 2000; 287:1442-1446.
Ye, X., Rivera, V.M., Zoltick, P. et al. Regulated delivery of therapeutic
proteins after in vivo somatic cell gene transfer. Science 1999; 283:88-91.
Zuk, P.A., Zhu M., Mizuno, H. et al. Multilineage Cells from Human Adipose
Tissue: Implications for Cell-Based Therapies. Tissue Eng. 2001; 7:211-228.
Zuleswski, H., Abraham, E.J., Gerlach, M.J. et al. Multipotential nestin-positive
stem cells isolated from adult pancreatic islets differentiate ex vivo into
pancreatic endocrine, exocrine, and hepatic phenotypes. Diabetes 2001;
50:521-33.
Gentileza
de http://www.arvo.net/
para la BIBLIOTECA CATÓLICA DIGITAL